- Có nguồn gốc từ tên gọi sông Koh Chin (កោះជីន), là một đoạn sông của Thủy Chân Lạp (quốc gia xưa ở vùng ĐBSCL) thuộc hệ thống sông Cửu Long.
Cuối thế kỷ XVII, Thống suất Nguyễn Hữu Cảnh khi vào thu phục vùng đồng bằng sông Cửu Long thì triều đình Đàng Trong đã gọi sông Koh Chin theo âm Hán-Việt là Cổ Chiên Giang (鼓栴江).
Trên một số bản đồ cổ của Phương Tây in vào thế kỷ XVIII-XIX còn đọc Koh Chin bằng những âm khác như Kho Cin, Cocin. Coghien..., hoặc như bản đồ do Stielers Handatlas xuất bản vào tháng 8-1891 tại Đức còn ghi cửa sông Koh Chin là Ko-kien.
- Tên Cổ Chiên có liên quan đến một sự kiện lịch vào năm 1785, khi bị đại bại ở trận Rạch Gầm – Xoài Mút, tàn quân Xiêm La phải dùng thuyền chạy trốn đến dòng sông này làm rơi cả trống và chiêng lệnh xuống sông (theo từ Hán - Việt, Cổ là cái trống, Chinh là chiêng). Từ sự kiện này, nhân dân địa phương gọi sông Cổ Chiên (do đọc trại từ "Cổ Chinh" mà ra).
Theo Lý Đăng Thạnh